3 月 15 日，OpenAI 發(fā)布 GPT-4，成為公司在ChatGPT之后最先進(jìn)的人工智能系統(tǒng)。

ChatGPT的出現(xiàn)，再次讓和AI相關(guān)的一切領(lǐng)域站上風(fēng)口。“2021年那一波AI制藥的投資人又開(kāi)始活躍起來(lái)了，見(jiàn)面就聊ChatGPT能不能帶來(lái)什么新的機(jī)會(huì)，這也是最近醫(yī)藥寒冬里為數(shù)不多的積極話題了。”一名投資機(jī)構(gòu)人員說(shuō)到。

而看到這條消息，國(guó)內(nèi)最早從事AI行業(yè)的曹翎（化名）在朋友圈留下了一句很“不應(yīng)景”的話：“真正的失落都是無(wú)聲的。”

(資料圖片僅供參考)

十幾年來(lái)，曹翎一直在AI行業(yè)穿行不歇。他的最后一份工作，是在國(guó)內(nèi)某知名大廠背景的AI制藥公司從事AIDD（AI藥物發(fā)現(xiàn)和設(shè)計(jì)）。如今退圈的他有一些寫(xiě)書(shū)的計(jì)劃，只想“為這個(gè)行業(yè)做一些基礎(chǔ)建設(shè)工作”。

對(duì)于像曹翎一樣的AI從業(yè)者而言，這個(gè)行業(yè)就像是幸運(yùn)大轉(zhuǎn)盤(pán)上的指針，曾經(jīng)定格在電商、游戲、直播等行業(yè)。2021年，這枚指針落到了生物醫(yī)藥領(lǐng)域。一眾國(guó)內(nèi)AI制藥初創(chuàng)便像雨后春筍一般崛起。但隨之而來(lái)的，還有意料之中的內(nèi)卷、路演，和資本的游戲。

一邊，AI制藥已經(jīng)成為了一個(gè)大型投注箱，其中回蕩著金錢(qián)的碰撞聲：如果人類生命科技的未來(lái)注定屬于多特異性藥物，那善于分析復(fù)雜分子的AI必定大有可為；另一邊，則是AI制藥的算力、數(shù)據(jù)庫(kù)、準(zhǔn)確性問(wèn)題一直沒(méi)有得到突破性解決，現(xiàn)階段AI只能把藥物研發(fā)效率從11%提高到14%。

“制藥行業(yè)其實(shí)根本不在乎AI。”曹翎有點(diǎn)苦澀地說(shuō)。“你AI做成的數(shù)據(jù)再漂亮，藥企可能只會(huì)花研發(fā)中的5%的權(quán)重去買(mǎi)它。現(xiàn)在大藥企就是看這些AI制藥企業(yè)表演著，等表演得差不多了，再大家一起把這一塊兒買(mǎi)走。”

而在大藥企作壁上觀的另一邊，是這些AI初創(chuàng)人員為了數(shù)據(jù)準(zhǔn)確性能再提升零點(diǎn)幾加班加點(diǎn)、苦不堪談。“AI制藥是一個(gè)數(shù)據(jù)驅(qū)動(dòng)的活兒，產(chǎn)品迭代特別快，但其實(shí)背后的規(guī)律性沒(méi)有搞透，真正的生物科學(xué)家又看不上。”——在曹翎看來(lái)，如今的AI制藥從所謂的前沿科技漸漸滑落為一種四不像的尷尬產(chǎn)品，這是行業(yè)真正的失落所在。

相比于過(guò)去的AI投資人再次燃起的熱情，在二級(jí)市場(chǎng)重新吃香的相關(guān)企業(yè)，諸如復(fù)星醫(yī)藥、成都先導(dǎo)、藥石科技等，卻在業(yè)內(nèi)人士看來(lái)并不是純粹的AI制藥企業(yè)：要么是AI技術(shù)只占公司業(yè)務(wù)很小一部分，要么底子上是制造業(yè)化工的邏輯。而二級(jí)市場(chǎng)的重新繁榮，并沒(méi)有帶動(dòng)起整個(gè)投融圈的熱情。業(yè)內(nèi)人士透露，對(duì)于大部分真正只做AI制藥的初創(chuàng)而言，現(xiàn)金流即將在半年之內(nèi)出現(xiàn)巨大黑洞。

如今，大部分的人已經(jīng)認(rèn)清AI制藥的工具屬性，應(yīng)服從制藥業(yè)本身的邏輯。而只要它在行業(yè)中的應(yīng)用程度和作用強(qiáng)度不發(fā)生改變，那么不管是股市的喧囂一片、還是AI技術(shù)的飛馳而過(guò)，對(duì)于AI制藥行業(yè)都只是一些遙遠(yuǎn)的消息而已。

2021-2023，AI制藥資本的冷與熱

去年12月，晶泰科技回應(yīng)了港股?18C咨詢文件，這距離它最后一次融資已經(jīng)過(guò)去了一年半的時(shí)間。

作為國(guó)內(nèi)AI制藥的頭部，晶泰科技在2021年時(shí)也經(jīng)歷過(guò)50家國(guó)際機(jī)構(gòu)融資競(jìng)標(biāo)、額度達(dá)到8億美元、投后估值達(dá)到19.68億美元的盛況。

2021年是AI制藥最好的年頭。DeepMind的深度學(xué)習(xí)算法Alphafold剛剛被驗(yàn)證能夠準(zhǔn)確預(yù)測(cè)蛋白質(zhì)的三維結(jié)構(gòu)，就遇到了那一年的biotech上升期。AI制藥公司的數(shù)億融資俯拾皆是，與藥企合作捷報(bào)頻傳。“當(dāng)時(shí)我們公司為了挖人，曾經(jīng)開(kāi)出過(guò)100萬(wàn)美元的天價(jià)高薪。”一名AI制藥企業(yè)員工回憶。

然而，僅僅一年時(shí)間，AI制藥卷起的泡沫就被打得粉碎。醫(yī)藥寒冬一來(lái)，錢(qián)去人空不可避免。去年一整年，部分美國(guó)上市的AI制藥市值已經(jīng)低于1億美元，跌幅超過(guò)90%，其中不乏Absci、Schrdinger這樣的獨(dú)角獸。在國(guó)內(nèi)，風(fēng)口也巔峰不再，去年上半年融資總額同比縮水2/3。

除了突如其來(lái)的資本風(fēng)暴以外，AI制藥式微的主要原因還在于：它并沒(méi)有像原先人們所料想的那樣，幫藥企解決卡點(diǎn)問(wèn)題。本質(zhì)上，它只是把藥企目前面臨的問(wèn)題，用不同的語(yǔ)言再重新書(shū)寫(xiě)一遍。

一名AI制藥領(lǐng)域的專家介紹到，這個(gè)行業(yè)最早是賣(mài)軟件的，但是只收服務(wù)費(fèi)，上限比較低；如今是在做CRO還是做藥之間產(chǎn)生分歧：晶泰偏CRO，英矽偏biotech——但不管是哪種路線，它都沒(méi)有在根本上解決藥物研發(fā)的失敗率和成本問(wèn)題。

資本市場(chǎng)曾經(jīng)流行著一個(gè)誘人的故事：AI可以將公司的藥物發(fā)現(xiàn)成本降低高達(dá)70%。但事實(shí)上，這只是理想數(shù)據(jù)，因?yàn)槟壳笆袌?chǎng)還沒(méi)有見(jiàn)證到AI制藥的最終產(chǎn)品——2022年，第一款由AI設(shè)計(jì)、號(hào)稱只用了12個(gè)月便進(jìn)入臨床的分子DSP-1181因I期未達(dá)標(biāo)而折戟。

公司需要在前期打通數(shù)據(jù)、算力、算法，這絕非小數(shù)目；交叉學(xué)科中人才的稀缺問(wèn)題，造成昂貴的人才成本；生物驗(yàn)證過(guò)程中的各種不確定性，造成來(lái)來(lái)回回的退回和返工——而這一切都讓AI制藥，絕不像它聽(tīng)上去那么省錢(qián)。

最重要的是，大部分AI制藥公司目前并沒(méi)有清晰的發(fā)展主線，商業(yè)化通路處于觀望狀態(tài)，往往會(huì)在“既要又要”的“嘗試”中損耗精力。曹翎提到，自己的老東家，就因?yàn)橐恍╊A(yù)算以外的投入，導(dǎo)致產(chǎn)出的虎頭蛇尾。“在做藥之前，公司必須把周邊的東西搞齊或摸排清楚，其中包括不同的生物技術(shù)路線，包括產(chǎn)業(yè)鏈上下游的東西，要保證企業(yè)又能賣(mài)產(chǎn)品，又有自己做藥的能力。這部分成本是非常大的。”

AI制藥同樣面臨著生物醫(yī)藥領(lǐng)域同質(zhì)化競(jìng)爭(zhēng)的問(wèn)題。簡(jiǎn)單來(lái)說(shuō)，AI的學(xué)習(xí)資料是人類已經(jīng)創(chuàng)造的實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)，對(duì)于那些冷門(mén)的靶點(diǎn)信息，AI無(wú)法無(wú)中生有。“AI制藥公司用的數(shù)據(jù)庫(kù)都差不多，算法技術(shù)也沒(méi)有太大的技術(shù)壁壘，無(wú)非是針對(duì)場(chǎng)景慢慢進(jìn)行優(yōu)化。說(shuō)到最后，還是拼靶點(diǎn)。”上述AI制藥企業(yè)員工說(shuō)。

一切似乎都回到了AI制藥出現(xiàn)之前的原點(diǎn)，邏輯和難點(diǎn)都沒(méi)有改變。

2023年，隨著ChatGPT的大火，不少AI制藥企業(yè)就像殺入18C的晶泰科技一樣，意圖再度抬頭。成都先導(dǎo)，皓元醫(yī)藥、藥石科技、泓博醫(yī)藥等醫(yī)藥上市公司先后披露布局AI制藥賽道相關(guān)情況。“投資人們最關(guān)心的就是，ChatGPT這種生成式AI能不能給制藥行業(yè)帶來(lái)什么新的東西。”上述投資機(jī)構(gòu)人員說(shuō)。

“AI制藥不能和ChatGPT比較，因?yàn)橛?xùn)練后者的，是強(qiáng)大的互聯(lián)網(wǎng)工業(yè)和二十年左右的語(yǔ)言模型發(fā)展。相對(duì)而言，AI制藥實(shí)在是太年輕了。”這名投資機(jī)構(gòu)人員繼續(xù)說(shuō)道，“甚至可以說(shuō)，對(duì)于AI制藥公司而言，最難的時(shí)刻還沒(méi)有到來(lái)。因?yàn)榇笈漠a(chǎn)品還沒(méi)有進(jìn)入到臨床階段，真正的大考還沒(méi)有到來(lái)。”

ChatGPT給的機(jī)會(huì)在哪里

在這一輪熱度之前，AI制藥還只是生物醫(yī)藥行業(yè)的一個(gè)影子，無(wú)法擺脫跟隨式發(fā)展的限制。而ChatGPT這一劑強(qiáng)心針，不僅打在了二級(jí)市場(chǎng)的心坎上，還讓不少投資機(jī)構(gòu)給出觀點(diǎn)：ChatGPT給了AI制藥一個(gè)從輔助性向創(chuàng)造性遷移的機(jī)會(huì)。

“ChatGPT是一個(gè)數(shù)據(jù)與經(jīng)驗(yàn)結(jié)合的大模型，而藥物研發(fā)比較重要的是靶點(diǎn)的發(fā)現(xiàn)，本來(lái)也是對(duì)基因、蛋白組學(xué)的數(shù)據(jù)進(jìn)行分析，建立關(guān)聯(lián)，所以比較容易被大模型所替代。短期來(lái)看，GPT可以取代初級(jí)和中級(jí)的藥物專家。”上述AI制藥領(lǐng)域?qū)＜艺f(shuō)。

一方面，GPT架構(gòu)的排序訓(xùn)練方式，在理論上可以融合所有藥物研發(fā)的模態(tài)數(shù)據(jù)，支持通用的藥物研發(fā)模型；另一方面，它可以成為一個(gè)整合核心，通過(guò)API的方式調(diào)用各個(gè)子模塊，而子模塊返回的結(jié)果可以通過(guò)核心GPT進(jìn)行整合報(bào)告，從而實(shí)現(xiàn)更加專業(yè)的預(yù)測(cè)。

簡(jiǎn)單來(lái)說(shuō)，GPT有一個(gè)大底座，可以承載更多的生物信息（小分子結(jié)構(gòu)，蛋白質(zhì)序列，化學(xué)反應(yīng)，小分子與蛋白質(zhì)對(duì)接，過(guò)濾規(guī)則等），也可以在不同步驟進(jìn)行及時(shí)反饋，趨近準(zhǔn)確。

這其實(shí)解決的是AI制藥曾經(jīng)出現(xiàn)過(guò)的兩個(gè)問(wèn)題：第一，是模態(tài)不全，不同維度的生物信息之間無(wú)法協(xié)同導(dǎo)出綜合判斷；第二，是運(yùn)算壓力造成的算力問(wèn)題，經(jīng)常會(huì)導(dǎo)致預(yù)測(cè)結(jié)果不夠準(zhǔn)確。

可以說(shuō)，如果AI制藥是一把槍的話，那么ChatGPT的確讓它彈夾更大、彈道更直了；然而，如今AI制藥最頭疼的數(shù)據(jù)問(wèn)題——即：子彈該如何被完美地上膛后射出，卻始終沒(méi)有得到清晰的答案。

水木未來(lái)CEO郭春龍?jiān)硎具^(guò)，給數(shù)據(jù)做標(biāo)簽，這是 ChatGPT 能夠突飛猛進(jìn)發(fā)展的一個(gè)前提條件，而AI制藥在這方面還沒(méi)有準(zhǔn)備好。“你給一段話加上個(gè)標(biāo)簽，成本最多1分鐘甚至幾秒鐘的事。但是你要希望給一個(gè)蛋白質(zhì)的序列加上標(biāo)簽，往往需要大量的實(shí)驗(yàn)，包括電鏡的收數(shù)據(jù)、解數(shù)據(jù)，它的成本要高很多。”

比起貼標(biāo)簽的成本，更嚴(yán)峻的是數(shù)據(jù)來(lái)源問(wèn)題。ChatGPT依托在互聯(lián)網(wǎng)這一共享平臺(tái)上，而在可見(jiàn)的未來(lái)，制藥行業(yè)的數(shù)據(jù)壁壘無(wú)法被打破。

除去有限的公共數(shù)據(jù)庫(kù)外，AI制藥公司只能通過(guò)與藥企合作、自有實(shí)驗(yàn)平臺(tái)、委托CRO等形式獲取用以訓(xùn)練系統(tǒng)的信息；同時(shí)，因?yàn)椴煌瑢?shí)驗(yàn)室或公司數(shù)據(jù)標(biāo)準(zhǔn)化程度都不一樣，前期輸入的標(biāo)準(zhǔn)化轉(zhuǎn)譯也必須投入大量人力、財(cái)力。

“從數(shù)據(jù)來(lái)看，只有蛋白結(jié)構(gòu)這個(gè)事情是可以解決的，其他環(huán)節(jié)的一些定量的、定性的實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)因?yàn)闃?biāo)準(zhǔn)化問(wèn)題，80%實(shí)際上都是不可靠的。”曹翎說(shuō)。

另一個(gè)GPT能做到、而目前AI制藥無(wú)法做到的事情同樣和數(shù)據(jù)相關(guān)。GPT的特點(diǎn)之一在于對(duì)信息的理解和篩選，其中涉及到強(qiáng)度和權(quán)重的賦值，可以理解為：人工智能可以決定在海量信息中重點(diǎn)看什么，不去看什么。而目前，生物類數(shù)據(jù)還沒(méi)有找到一種有效的方式，可以表現(xiàn)突出關(guān)系或信息的重要性層級(jí)。

“目前大家希望可以通過(guò)蛋白序列和基因序列的手段去解決這個(gè)問(wèn)題。但這些序列在發(fā)生功能的時(shí)候，已經(jīng)是一個(gè)結(jié)構(gòu)化的東西了。相當(dāng)于我們用一維的手段，去研究四維狀態(tài)的現(xiàn)象背后的規(guī)律，然后再去映射它的功能，說(shuō)實(shí)話挺難的。”曹翎說(shuō)。

對(duì)AI制藥有期待，錯(cuò)了么？

不管是科學(xué)界還是產(chǎn)業(yè)界，如今越來(lái)越多的人正在認(rèn)定：多特異性藥物，將引發(fā)現(xiàn)代制藥工業(yè)的第四次革命性浪潮；那么，似乎沒(méi)有什么理由可以指摘人們對(duì)AI制藥的高度期待了。

面向未來(lái)的藥物形態(tài)，將擁有多重治療機(jī)制和豐富的合成結(jié)構(gòu)，其核心就是“以復(fù)雜對(duì)抗復(fù)雜”，其中便給了AI分析和設(shè)計(jì)的廣闊空間。

但同時(shí)，“復(fù)雜”也給了AI制藥一種無(wú)的放矢、無(wú)處著力的困境。一名AI制藥企業(yè)管理人員總結(jié)道：“做藥是個(gè)非常復(fù)雜的系統(tǒng)工程，AI在其中一個(gè)環(huán)節(jié)的加速，可能會(huì)被另一個(gè)環(huán)節(jié)所稀釋。因此，AI制藥必須要找準(zhǔn)最關(guān)鍵的杠桿點(diǎn)。如果在一個(gè)點(diǎn)上能有千倍以上的提升，就會(huì)有一個(gè)從量變到質(zhì)變的過(guò)程。”

簡(jiǎn)單點(diǎn)說(shuō)，AI制藥企業(yè)未來(lái)的定位，應(yīng)該是像狙擊槍一樣。“大藥企就像是霰彈槍，打擊范圍大，總有那么一兩發(fā)是中的。”曹翎說(shuō)。不管是AI制藥初創(chuàng)，還是傳統(tǒng)藥企，研發(fā)都是一個(gè)幾率問(wèn)題。大藥企能承擔(dān)巨額的試錯(cuò)成本；相對(duì)而言，AI制藥不能走量，只能在一些細(xì)分方向或步驟上做出四兩撥千斤的效果。

換句話說(shuō)，如果我們所期待的，是AI在復(fù)雜問(wèn)題中提供全面而完美的解決方案，那么失望是在所難免的；但如果AI可以在復(fù)雜環(huán)境中，做撬開(kāi)問(wèn)題的一個(gè)杠桿，那我們將很可能獲得一個(gè)全新的視角。

一名AI制藥初創(chuàng)的研發(fā)人員發(fā)現(xiàn)，AI給人的感覺(jué)就像一個(gè)孩子一樣——經(jīng)常出錯(cuò)，但也能帶來(lái)驚喜。“最近我們跟一個(gè)臨床的合作方在做一個(gè)類似于自免罕見(jiàn)病的項(xiàng)目。對(duì)方問(wèn)：如果給你患者的血液樣本，你能不能分析它特定負(fù)極的bcr組庫(kù)，然后去反向找自免抗原？理論上，因?yàn)槿梭w內(nèi)的蛋白是已知的，如果用高通量的結(jié)構(gòu)和親和力模型去做的話，是有機(jī)會(huì)的。我們就用AI試了試，最后給他推薦了4個(gè)。結(jié)果昨天他告訴我，其中一個(gè)挺有希望的。”

長(zhǎng)期和AI打交道的經(jīng)驗(yàn)告訴這名研發(fā)人員，任何時(shí)候都不能高興得太早。但只要有耐心，AI就能不斷在錯(cuò)誤中爬起來(lái)、成長(zhǎng)起來(lái)。

“之前我們用全人源的小鼠篩了一個(gè)相對(duì)復(fù)雜的靶點(diǎn)，是非特異性結(jié)合。我們就用AI去優(yōu)化了一下，明顯發(fā)現(xiàn)它在od450的層面的比值下降了很多，相當(dāng)于我獲得了一個(gè)推薦結(jié)合的靶點(diǎn)。但后來(lái)測(cè)試的時(shí)候，才發(fā)現(xiàn)它沒(méi)有blocking function。”她回憶道，“后來(lái)我們大概又迭代了兩輪，這樣就把分子拿到了，就最終結(jié)果而言還是好的。“

在這名研發(fā)人員看來(lái)，目前AI制藥最受詬病的一點(diǎn)，就是沒(méi)法一步到位地實(shí)現(xiàn)目標(biāo)，這背后涉及的是對(duì)其商業(yè)效率的焦慮。“在沒(méi)有找到正確路徑之前，一切都有可能發(fā)生，甚至有可能會(huì)出現(xiàn)迭代以后數(shù)據(jù)準(zhǔn)確性下降的問(wèn)題。而生物驗(yàn)證那邊的反饋又很慢，效果好不好需要做上15天的實(shí)驗(yàn)才能知道結(jié)果。”

在AI制藥方興未艾、勢(shì)單力薄的當(dāng)下，大部分企業(yè)在面對(duì)藥企客戶時(shí)并不具有議價(jià)權(quán)。業(yè)內(nèi)人士稱，和AI制藥初創(chuàng)合作的藥企，大部分也都是抱著“玩票”的心態(tài)，“象征性地”給一些合作款項(xiàng)。

總體而言，AI制藥的服務(wù)報(bào)價(jià)低、周期長(zhǎng)，作為一款提供靈感的玩具而言，它顯得實(shí)在太奢侈了；而它什么時(shí)候能升級(jí)為一款成熟的工具，還得依靠“玩”出來(lái)的思路和可能性——這也正是AI制藥行業(yè)目前感到矛盾的地方。

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